久留米大学 分子生命科学研究所 高分子化学研究部門

ミトコンドリアのダイナミクス

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哺乳動物細胞におけるミトコンドリアDNAの動的制御機構の解明

”Dynamics of nucleoid structure regulated by mitochondrial fission contributes to cristae reformation and release of cytochrome c

(ミトコンドリア核様体構造はミトコンドリア分裂により制御されており、内膜のクリステ形成とシトクロムc放出に関与している)

Reiko Ban-Ishihara, Takaya Ishihara, Narie Sasaki, Katsuyoshi Mihara, and Naotada Ishihara
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110:11863-11868 (2013) PubMed

<研究背景>

背景1 ミトコンドリアとは

ミトコンドリアは細胞内の発電所としてエネルギー生産に必須の機能を持つ2重膜構造の細胞小器官です。同時に酸化ストレスの主要な発生源でもあり、さらに細胞死の制御やカルシウム応答などの細胞機能制御にも関与しているように、極めて多様な機能を持っています。

ミトコンドリアは細菌の共生を起源とする細胞小器官です。通常は細胞の制御の元に維持されていますが、現在も内部に独自の遺伝子(mtDNA)を持っており、また細胞内で活発に動きながら増殖しています。

 

図1:ミトコンドリア:第一学習社 高等学校生物より


背景2 ミトコンドリアのダイナミクス

ミトコンドリアは、細胞内では融合と分裂を頻繁に繰り返しながらダイナミックにその形態を変化させています(図2)。これまでに、融合・分裂に関与する分子がいくつか同定されていますが、なぜミトコンドリアは融合・分裂するのか、その細胞内での意義の多くはまだ明らかにはなっておらず、本研究室において解析を続けています。

図2:ミトコンドリアの形態は融合と分裂により制御されており、これを制御する分子が幾つか知られている


背景3 mtDNAの核様体構造

ミトコンドリアが保持する独自のゲノム(mtDNA)はTFAMなどのDNA結合タンパク質とともに「核様体」と呼ばれる構造体を形成しています(図3、緑)。細胞内に百個以上の核様体が観察され、これらが動的に変化することがわかっていますが、この核様体の形成や、その役割の詳細はまだあまり解析されていません。

図3:ヒト細胞のミトコンドリア核様体構造

<今回の研究>


研究方法

哺乳動物細胞の核様体のライブイメージング系を構築し、RNAi法によってミトコンドリアダイナミクス分子群の発現抑制を行ない、ミトコンドリア形態と核様体との関係性を詳細に観察しました。


今回の研究結果1、核様体の構造は、ミトコンドリア膜の融合・分裂により制御される

ミトコンドリアの分裂を抑制したところ、ミトコンドリアの融合に伴い多数の核様体が集合・合体し巨大化していく様子を観察することができました(図4上)。さらに通常細胞の詳細なライブイメージングや免疫染色観察から、核様体の近傍で頻繁にミトコンドリア分裂が起こることを見出しました(図4下)。これらの結果から、核様体の分布はミトコンドリアの融合・分裂によって直接制御されていることが明らかになりました。

図4:上:ミトコンドリア分裂を抑制すると、核様体は集合して大きくなる。下:生きた細胞のミトコンドリア分裂と核様体の関係を経時的に観察した。


 今回の研究結果2、ミトコンドリアDNA(核様体)構造変化により、内膜クリステ構造と細胞死が制御される

分裂抑制を行なった細胞では、核様体の合体に伴って膨らんだミトコンドリアが多数出現しました(図5)。この構造を今回「ミトバルブ」と名付けました。

細胞死(アポトーシス)の進行時にミトコンドリアがら細胞質へシトクロムcが放出されるのですが、ミトバルブ内には層状の内膜クリステが極めて密に配置されており、その内部にシトクロムcが封入されることで細胞質への放出が抑制されていました(図5)。

このように、核様体の動的変化が「内膜のクリステ構造の制御」と「細胞死の制御」に極めて重要な機能を持つことが明らかになりました。

図5:ミトコンドリアの分裂を抑制すると、核様体の合体に伴って、発達した内膜クリステを持つ、巨大なミトコンドリア構造、ミトバルブが形成される。

これらの結果から、ミトコンドリア分裂は核様体の集合を防ぎ分散した状態を維持させること、またミトコンドリア分裂抑制に伴う核様体の分布変化は、内膜クリステ構造やアポトーシスの進行制御に需要な役割を果たしていることが明らかとなりました。

まとめ図:ミトコンドリアダイナミクスは核様体分布と内膜クリステ構造の制御に関与する。

 
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